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质子线治疗儿童脑肿瘤

来源:携康长荣    时间:2014-02-25 15:27  浏览次数:

  质子线治疗儿童脑肿瘤

  作者:藤浩 石田裕二 中洲庸子

  前言

  质子线在体内任意深处都能最大程度地释放能量。有报告指出,利用该特性,可降低放射线治疗儿童脑肿瘤引起的副作用。本篇将从放射线的生物学与临床角度来阐明质子线治疗儿童脑肿瘤的优势,并介绍质子线治疗在实际医疗当中的情况。

  1、 质子线的生物学特性

  已加速的质子线在对人体等物质进行照射时,在停止之前会最大程度地释放电离能量,这一能量峰被称为布拉格峰。利用重叠布拉格峰得到的扩大布拉格峰,目标病灶会接受最大剂量的辐射,而体表附近接受的剂量少,穿过病灶后辐射剂量则为零。由于具有该特性,质子线可轻易形成依据目标病灶形状的剂量分布。相反,X射线辐射到体表的能量较高,越往深处,辐射能量递减(图1)。因此,如果从一个方向照射,无法形成与目标病灶形状吻合的剂量分布。

  X射线、伽马射线的定位照射以及调强放疗为形成与目标病灶形状吻合的剂量分布,都采用了会聚束疗。由于会聚束疗可实现多个方向照射,只有各个线束在目标病灶处形成的重叠部分的能量会增高。如图2所示,针对较小的目标病灶,利用会聚束疗可形成与目标病灶体积一致的剂量分布,低剂量区域、总剂量即所有脏器或整个人体接受的剂量也会随之增加。在进行X射线的会聚束疗时,若目标体积增大,高剂量区域也会增大。

  应用于临床的粒子线中,中子与重离子导致细胞死亡的机制与X射线不同,但质子线电离效应造成细胞死亡的机制与X射线相同。因此,质子线与X射线相同,具有可使用分割照射法降低对正常组织造成的不良反应的特性。质子线的相对生物学效应比采用了生物学实验中得到的数值1.1。以该数值为标准,采用了与X射线同等分割和剂量治疗前列腺癌以及颅底肿瘤后发现,相同剂量前提下质子线与X射线的治疗效果相同,因此可判断该数据准确。

  2、 儿童放射线治疗的特征以及质子线治疗

  儿童放射线治疗与成人有三个不同之处:第一,放射线治疗易产生不良反应,而且会加重患者病情。即使采用的是低剂量照射,引起继发癌、成长障碍以及功能缺失等风险也较高。第二,很多儿童患者需要采用多学科综合治疗,并且很多患者被切除的肿瘤周围的大范围组织都需要接受化疗和放疗的联合疗法。第三,强大的临床试验体系支撑了治疗方法的开发。从以上这些显著特征可知,儿童肿瘤的有些疗法需要时间来检验其安全性和有效性,还有些疗法较难推广,这有可能阻碍儿童恶性肿瘤治疗方法的整体改进。

  从第一、第二个特性来看,易形成与目标病灶形状吻合的剂量分布的质子线在治疗儿童肿瘤上具有很大优势。尤其是质子线可以减少各器官和全身的低剂量区和总剂量,这一点优于会聚束疗,也减少了对各种脏器造成的副作用。据估计,对于低剂量区域与总剂量导致的继发癌的风险程度,质子线是X射线的12%-80%。质子线治疗还有助于减少对其他多个器官造成的晚期障碍以及成长障碍。另外,也可对儿童肿瘤患者进行术后照射以及预防照射。

  从儿童放射线治疗的第三个特性考虑,质子线与X射线具有同等生物学疗效这一点意义重大。在质子线应用于儿童肿瘤治疗开发时,无需进行传统的验证试验,可最大限度地降低对其他疗法开发的影响。

  3、 质子线治疗儿童脑肿瘤

  儿童脑肿瘤约占儿童恶性肿瘤的20%。在日本所有的脑肿瘤患者中,星形细胞瘤占有比例最多,为28%,其次占的比例较高的还有:髓母细胞瘤12%、胚细胞瘤9%、颅咽管瘤9%、室管膜瘤7%。大多数儿童星形细胞瘤属于低恶性程度,部位不同,治疗方针也多种多样,所以不能对放射线治疗的适应症一概而论。接下来有4类肿瘤,放射线治疗在其治疗上起到了重要作用,这也是质子线治疗的优势。这4类肿瘤占儿童肿瘤的近40%。

  髓母细胞瘤

  髓母细胞瘤是发生于小脑的恶性肿瘤,高发年龄为5—6岁。其标准治疗法有最大范围的摘除、化学疗法和放射线治疗等。标准风险患者有望取得80%的5年生存率,其晚期效应也有望得到缓解。

  髓母细胞瘤的放射线治疗情况是:对手术摘除部位周围的后颅窝进行高剂量照射(54—55.8Gy),并对全脑部全脊髓行预防照射(23.4—36Gy)。在使用质子线照射后颅窝时,可降低耳蜗、小脑、侧头叶接受的剂量;照射全脑时,可降低水晶体的剂量;照射全脊髓时,可降低对甲状腺、肺、食道、心脏、肝脏的辐射。降低对上述正常组织的辐射剂量有望减少白内障、联合化疗引起的听力障碍、甲状腺功能下降等副作用。肺和肝脏即使受到低剂量照射,但是由于肺和肝体积大,仍然会有很大的副作用,在解决这一问题上质子线发挥了优势。针对儿童肿瘤治疗后发生继发癌的典型部位——乳腺和甲状腺,质子线可减轻对其的辐射剂量。

  针对质子线治疗引起的中枢神经系统症状,美国、日本以及韩国已开始了治疗,但关于治疗成绩的报告甚少。在2010年的ASCO上,Pulsifer等人对髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤在经质子线治疗后的高级脑功能变化(随访2年)做了报告。报告指出,在对髓母细胞瘤患者进行全中枢神经质子线照射后,患者表现出了轻微的IQ下降,但是此结果未与X射线治疗进行比较。

  颅咽管瘤

  颅咽管瘤是发生于拉特克囊的良性肿瘤。有报告称,保留手术联合术后照射取得了5年无病生存率90%的好成绩,针对是否适合有计划的术后照射,尚存在争议。术后残留病灶以及复发病例等也适合放射线治疗。包含肿瘤在内的囊肿以及切除前的肿瘤周围应行50—55.8Gy的分割照射。

  质子线的优势就是可降低整个脑部照射总剂量以及侧头叶照射剂量。从Fitzek、Lun等人报告得知,质子线治疗颅咽管瘤的疗效与传统X射线疗效相同。另外,还有望降低对大脑的辐射剂量,但他们的报告并未说明中枢神经的长期副作用程度。

  从上述Pulsifer的分析来看,质子线治疗颅咽管瘤和室管膜瘤在短时间内(2.2年)未发现神经认知功能下降。

  生殖细胞瘤

  生殖细胞瘤是发生于蝶鞍上部和松果体上部、有播种到脑室内趋势的肿瘤。其中针对发生频率最高、化疗和放疗极易发挥疗效的germinoma,在经以化疗、放疗为核心的治疗后,10年生存率达90%以上。传统治疗是行化疗和全脑全脊髓照射,但目前增加了化疗的强度,适度减小了放疗。如果是局限性germinoma,建议采用全脑室照射(23.4—25.5Gy)。但若对大脑中心部位的脑室行X射线治疗的话,侧头叶等将与目标病灶得到同等剂量。

  质子线由于具有布拉格峰,可降低对脑部的照射总剂量以及侧头叶、前头叶的剂量。MacDonald等对质子线治疗的22例生殖细胞瘤作了报告。经过中位值28个月的随访观察,未发现有颅内复发。神经认知功能也未出现低下。在治疗生殖细胞瘤时,有时需要对全脑全脊髓进行照射。此时,质子线的优势与治疗髓母细胞瘤时相同。

  室管膜瘤

  室管膜瘤是发生于小脑幕下的肿瘤,患者多见于4岁以下儿童。其标准治疗是最大限度地行肿瘤摘除术,然后对肿瘤床行放射线治疗(50—55.8Gy)。治疗幕下肿瘤时,不可避免地会对瘤床,即脑干实施照射,而且幕下肿瘤多发于儿童及青年,因此放疗通常被人忌惮,但是通过彻底的局部治疗,3年局部控制率得到了改善,达70%。

  由于质子线治疗的目标病灶与普通放疗相同,无法减少脑干部照射引起的副作用风险。但可降低对目标体积周围的侧头叶、耳蜗、下垂体、视床下部、视交叉等的辐射以及对整个脑部的总剂量。MacDonald等对马萨诸塞州综合医院室管膜瘤质子线治疗病例作了报告。与调强放疗相比,质子线治疗更能降低对上述脏器的辐射,经中位值26个月的观察,局部控制率与生存率分别达到了86%、89%,效果良好,而且未发现内分泌、听觉、神经认知功能障碍。

  4、 将质子线治疗引进到实际医疗

  日本拥有的治疗装置也可实现上述报告中的治疗。静冈县立静冈癌症中心也施行了星形细胞瘤以及上述四种肿瘤的治疗,与报告相同,同样获得了降低对正常组织的辐射以及急性毒性的效果,另外,关于治疗效果以及晚期毒性,与X射线相比,未发现大的差别。

  在日本,质子线治疗儿童脑肿瘤尚未得到认可。原因之一是,针对儿童脑肿瘤的治疗,需综合治疗和麻醉等其他专业医生的协助,能提供以上条件的机构寥寥无几。另外一个原因就是,作为先进医疗,质子线治疗需高额的治疗费。

  关于将质子线引进到恶性肿瘤的临床实践中,从崇尚循证医学的角度看,有人持谨慎观点。但欧美国家正将质子线治疗儿童肿瘤从治疗成人肿瘤中分离开来,进行单独研究。原因之一是,鉴于儿童放射线治疗的特性,与成人相比,质子线治疗儿童肿瘤更能发挥优势。另一原因是,儿童肿瘤的质子治疗难以进行对照试验。恶性肿瘤出现的概率低,无法期盼质子治疗与其他疗法在治疗效果上的天壤之别,而且对照试验需要将几年甚至几十年后的副作用作为终极评价标准,故质子线治疗无论是从伦理道德或是从效率上,都不适宜开展临床试验。

  美国Children’s Oncology Group(COG)已批准质子线用于治疗横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、神经胶质瘤、尤文肉瘤、Willms`瘤、视网膜母细胞瘤以及脑干神经胶质瘤。在美国,由于具有代表性的90%以上的儿童肿瘤患者已在COG的临床试验中注册,几乎所有的质子线机构都能施行儿童肿瘤治疗,因此对其引起的晚年障碍作出了持续性评价,并与X射线在疗效上作了对比。另外,在法国、瑞士,质子线治疗费用由国家承担,也提供临床试验的机会。由于主要病种是儿童肿瘤和颅底肿瘤,患者都希望能够注册该临床试验,若机构能够接收,则无需承担治疗费用,就可接受质子线治疗。美国也一样,通过分析治疗结果和产生的副作用,旨在形成自己本国的质子线治疗医学循证。甚至连无质子线治疗装置的英国,儿童质子线治疗也属于公费。

  如上所述,在欧美国家,儿童肿瘤的质子线治疗以及临床评价是与成人分开进行。在日本,由于儿童与成人同等对待,不能像其他国家那样提供高效的质子线治疗。

  结论

  质子线的剂量分布特性与生物学特性都有助于儿童脑肿瘤的治疗。与其他国家相比,日本的粒子线治疗机构虽较多,但质子线治疗儿童脑肿瘤的机会却受到限制。日本正效仿其他国努力形成本国质子线治疗儿童肿瘤、脑肿瘤的循证医学以及普及实际医疗的体制。

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  (责任编辑:再生之旅)

 

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