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基于乳腺癌干细胞的临床治疗进展

来源:万方数据库    时间:2013-10-31 16:43  浏览次数:
  基于乳腺癌干细胞的临床治疗进展
  作者:任 远,李泽桂
  摘要:背景:肿瘤干细胞在肿瘤的发生、发展、转移和复发等方面发挥着重要的作用。由于常规疗法无法消灭乳腺癌干细胞,故乳腺癌干细胞已被假定为乳腺癌治疗失败的根源。目的:阐明乳腺癌干细胞的生物学特性及一些乳腺癌靶向治疗药物的疗效,为制定提高乳腺癌患者生存率的治疗方案提供一些建议。方法:应用计算机检索PubMed 数据库2000-01/2010-08 有关乳腺癌干细胞的标志物与鉴定、新型药物针对乳腺癌干细胞靶向治疗方面的相关文献,检索词为“breast cancer,cancer stem cells,therapy”,限定文章语言种类为English。检索文献包括临床研究、基础研究及综述类文章,初检得到文献总计203 篇,排除重复性研究,保留33 篇文献进一步分析。结果与结论:乳腺癌干细胞是第一个在实体瘤中被鉴定的肿瘤干细胞,人们采用多种策略成功分离出乳腺癌干细胞,对其生物学行为的认识正逐渐深入。乳腺癌干细胞的自我更新、分化等特性受到微环境和许多信号转导通路的调控。如何靶向治疗乳腺癌干细胞,最终根治乳腺癌,正逐渐成为肿瘤靶向治疗研究的一个热点。
  关键词:乳腺癌;肿瘤干细胞;放疗耐受性;化疗耐受性;靶向治疗
  0 引言
  致癌剂、遗传因素和细胞微环境共同作用于干细胞,引起生长调控途径中某些分子发生改变,造成细胞的过度增殖,可能是肿瘤发生的始动因素。作为一类来源于干细胞的、具有无限自我更新潜能并通过种植到生物体内形成与原发灶相似的异质性肿瘤的细胞,肿瘤干细胞(cancer stem cell,CSC)在肿瘤的发生、发展、转移和复发等方面发挥着重要的作用。最近研究发现,在乳腺癌、脑癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、肝癌等血液和实质性肿瘤中均有肿瘤干细胞的存在。随着乳腺癌干细胞(breast cancer stem cells,BCSCs)首次成功从人类实质瘤中分离及抑制BCSCs 药物的发现,针对 BCSCs 进行临床治疗已成为肿瘤学研究的热点与前沿,有望成为未来根治癌症的突破口。
  1 资料和方法
  1.1 资料来源 由第一作者于2010-08 进行检索,检索PubMed 数据库2000-01/2010-08 的相关文献,检索词为“breast cancer,cancer stem cells, therapy”,限定文章语言种类为英文。检索文献包括临床研究、基础研究及综述类文章,初检得到文献总计203 篇。
  1.2 入选标准 纳入标准:有关BCSCs 的标志物与鉴定、新型药物针对BCSCs 靶向治疗方面的相关文献。排除标准:重复性研究。
  1.3 数据的提取 阅读标题和摘要进行初筛,排除因研究目的与本文无关及内容重复的研究170篇,保留33篇文献进一步分析。
  1.4 质量评估 符合纳入标准的33篇文献中,有关 BCSCs 研究背景的文献2 篇,有关BCSCs 标志物与鉴定方面的相关文献8篇,有关BCSCs 与放化疗的相关文献8篇,有关针对BCSCs 靶向治疗方面的相关文献15篇。
  2 结果
  2.1 BCSCs 的标志物与鉴定 乳腺癌组织由各种表型不同的乳腺癌细胞组成,其异质性表现在各型细胞的表面分子标志物不同。目前已发现BCSCs 与下列标志物表达有关。
  2.1.1 ESA+LIN-CD44+CD24-/low Al-Hajj 等发现 ESA+LIN-CD44+CD24-/low 乳腺癌细胞具备与成体干细胞相似的自我更新和分化过程,如将其接种于免疫系统损伤的NOD/SCID 小鼠的乳腺脂肪垫中,结果显示仅 200 个ESA+LIN-CD44+CD24-/low 细胞就可在小鼠乳腺中形成肿瘤,而其他表面标志物的乳腺癌细胞却不具致瘤性,说明ESA+LIN-CD44+CD24-/low 乳腺癌细胞中富含BCSCs,尽管这部分细胞只占小鼠移植乳腺癌细胞的2%。
  2.1.2 乙醛脱氢酶1 Ginestier 等发现乳腺癌组织中高表达乙醛脱氢酶1(aldehyde dehydrogenase-1, ALDH1),并首次利用此标志物在乳腺癌实体组织中发现了BCSCs。研究者用一种叫做ALDEFLUOR 的试剂检测和分选ALDH1+细胞,发现ALDH1+细胞具有 BCSCs 的特性,只需500 个ALDH1+细胞便可形成肿瘤,但5 万个ALDH1-细胞却不会形成肿瘤。相较于普通乳腺癌细胞,高表达ALDH1 的ESA+LIN-CD44+CD24-/low 乳腺癌细胞具有较其他乳腺癌细胞更强的致瘤性,发生转移的可能性为ALDH1-细胞的1.76 倍,故高表达ALDH1 的乳腺癌患者预后效果最差,总体生存率较低。相反,只表达ESA+LIN-CD44+CD24-/low 而不表达ALDH1 的乳腺癌细胞在体内不能形成肿瘤。
  2.1.3 人表皮生长因子受体2 人表皮生长因子受体是细胞生长、分化、存活的重要调节因子,其中人表皮生长因子受体2 过表达见于乳腺癌等上皮肿瘤。过表达人表皮生长因子受体2 的乳腺癌细胞能够形成乳腺癌微球体,表现出一定的干细胞特征。Korkaya 等发现,乳腺癌细胞株人表皮生长因子受体2 过表达增加了表达 ALDH1 的BCSCs 的数量,表现为BCSCs 的调节基因表达增多,体外侵袭增加及在NOD/SCID 小鼠的肿瘤发生增多。此外,在乳腺癌细胞系中人表皮生长因子受体2 过表达能够增加MCF-7 乳腺癌细胞系中 ESA+LIN-CD44+CD24-/low 细胞的数量,增加肿瘤细胞的侵袭力,进而导致乳腺癌的转移和复发。

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