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骨癌疼痛的机制及药物治疗研究进展

来源:万方数据库    时间:2013-08-02 13:49  浏览次数:
  骨癌疼痛的机制及药物治疗研究进展
  作者:邓博 贾立群
  据报道.有75%.95%的晚期癌和转移癌患者都有癌症疼痛.严重影响癌症患者的生活质量。由于受现有治疗措施的局限.大部分患者的癌症痛尚未得到有效控制。骨癌痛是癌症痛的典型代表.也是肿瘤发生骨转移时最常见的症状之一.临床上主要表现为:持续的进行性的基础痛 (ongoing pain)、暴发痛(breakthrough pain)和异样疼痛(al-lodynia)。
  l骨癌疼痛的产生机制
  骨癌疼痛病理机制复杂.原因较多。总体来说可分为机械性变形或化学介质释放所造成的骨内膜或骨膜伤害性刺激感受器的激活。机械原因由肿瘤牵张骨膜或对周围组组、神经或血管的压迫.肿瘤侵犯骨组织而导致疼痛。化学介质引起的疼痛原因则为前列腺索的分泌过多.引起破骨细胞活性增加.从而导致骨质溶解加快.促使肿瘤周围的骨质吸收.使神经末梢对疼痛刺激致敏而产生疼痛。肿瘤导致的骨质破坏和局部缺血、缺氧的微环境是骨癌痛形成的起始冈素.以及肿瘤扩散至邻近的软组织或周围神经。在这些凶素的持续刺激下中枢神经系统也被致敏。并对骨癌痛的维持起重要作用。还有高钙血症及病理性骨折等诸多因素。
  1.1局部骨组织的变化
  骨组织局部微环境变化,如缺氧、酸性pH值和过高的细胞外钙离子浓度.均可影响肿瘤生长和骨癌痛发生。骨组织的破坏程度特别是进行性的溶骨活动与突破痛的严重程度和发作频率有关。破骨细胞是骨吸收的启动因素。骨癌痛中成骨细胞和破骨细胞的平衡被打破,激活的破骨细胞可分泌酸和溶解酶降解骨基质导致骨吸收引起疼痛。癌细胞和破骨细胞相互作用激活破骨细胞导致骨质破坏,而且可导致癌细胞的侵袭性增殖。
  癌细胞产生的甲状旁腺激素相关蛋向(parathyroid hormone—related protein.PTHrP)激活破骨细胞产生KB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor—KB ligand,RANKI。),下调骨保护素(osteoprotegerin。OPG)表达,使破骨前体细胞激活。产生溶骨。溶骨使骨组织释放相关生长因子如转化生长因子一B(transforming growth factor beta,TGF—B)、胰岛索样生长冈子l(Insulin—like growth factor。IGFI),和细胞外钙离子浓度(Ca2+)升高。生长因子与肿瘤表面受体结合激活自身磷酸化作用和信号传导通路。包括多数TNF一胞质介质信号和细胞丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)传导通路。细胞外Ca2+矿激活Ca泵。这些信号传导通路的激活促进癌细胞增殖和PTHrP的合成.从而形成溶骨性骨质破坏的“恶性循环”。循环中包括治疗的靶点如:PTHrP,生长因子受体相互作用.TGF一信号传导途径。双膦酸盐目前已应用与临床。OPG和PTHrP抗体正处于临床试验阶段。
  Hofbauer等提出关于细胞因子对破骨细胞调控的收敛假说.认为大多数上游细胞冈子和激素最终都是通过对OPG—RANKL-RANK的调控而影响活性破骨细胞池的大小。RANKL和OPG的浓度比决定破骨细胞分化、成熟及功能。成骨细胞发生炎性反应.分泌一系列的细胞因子增加破骨细胞活性并导致RANKL的增加和OPG的相对不足.从而导致破骨细胞的活化和骨组织溶解。
  PIHrP是主要的破骨细胞活性介导因子之一.癌细胞通过表达高水平的PTHrP作用于基质细胞.促进RAN- KL表达。抑制OPG分泌,提高RANKL与OPG的比值。从而刺激破骨细胞形成和活化。将破骨细胞前体、成骨细胞和乳腺癌细胞三者共同培养。发现PIHrP高表达的乳腺癌细胞可促进成骨细胞的RANKL的mRNA表达增加.而OPG mRNA表达下降.从而利于破骨细胞的成熟。导致骨吸收和牛长因子释放加速.Guise等旧发现在小鼠体内注入PTHrP则促进乳腺癌的骨转移.而注入PTHrP中和抗体则抑制骨转移的形成。
  1.2肿瘤因素
  肿瘤本身的直接作用包括局部压力增大.压迫临近组织结构如支配骨和骨膜的感觉神经.并侵蚀破坏感觉神经末梢.支配骨膜的感觉神经是含降钙素基因相关肽 (calcitonin gene—related peptide.CGRP)的神经纤维。CGRP 感觉神经元形成一个C类纤维亚群.该亚群参与伤害性疼痛传导.并与突破痛的发生有关悯。支配骨膜的多数初级传入神经纤维能表达酸敏感性离子通道(acid-sensing ionehannels。ASICs)。在痛觉引发或调制中发挥重要作用。骨膜邻近的破骨细胞(pH值为4.5.4.8)和肿瘤细胞通过 ASICs降低pH值,以维持胞外偏酸性的pH值(6.0~7.0).进而直接敏化和(或)兴奋骨膜的初级传人纤维。
  肿瘤细胞和相关免疫细胞.包括巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞,能释放一系列的炎症因子,如前列腺素、内皮素、白细胞介素-1β(interleukin—1β,IL—1β)、IL-6、缓激肽、肿瘤坏死因子—α(tumor necrosis factor-α.TNF—a)和 TGr-β等.通过致敏外周伤害住感受器或直接激活初级传人神经元上的特异受体而发挥作用.导致产生和维持骨癌痛旧。肿瘤直接压迫或缺血导致的多种类型的神经病理损伤,肿瘤细胞和相关的免疫细胞释放的一系列炎症因子.及继发的外周神经敏化都可能参与了骨癌痛慢性疼痛综合征的形成。

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