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未来肝癌治疗的新靶点-肝癌干细胞

来源:万方数据库    时间:2013-08-02 11:00  浏览次数:

  未来肝癌治疗的新靶点-肝癌干细胞

  摘要:肿瘤起源于干细胞的假说正在各种人类肿瘤中得到证实, 肿瘤不单是一种基因病, 而且是一种干细胞病. 基因突变作用于干细胞, 干细胞突变成为肿瘤干细胞, 这是肿瘤发生、再生、转移和复发的关键. 最新研究表明, 肝细胞型肝癌可能是由肝干细胞未分化或分化不全引起的. 对于肝癌细胞的研究我们知道肝细胞型肝癌中的细胞具有干细胞特性, 如永生性, 可移植性以及对治疗手段的抵抗性. 但至今为止, 确切的肝癌干细胞的标志物没有找到, 而且没有分离出肝癌干细胞.

  关键词: 肝干细胞; 肝癌干细胞; 肝细胞型肝癌

  0 引言

  干细胞是具有多能性的细胞, 能够无限制的自我更新并具有分化成不同的成熟组织类型的多能性. 在研究肿瘤的发生发展过程中, 人们发现肿瘤细胞与人体内的成体干细胞具有类似之处,如他们都能自我更新, 具有不定分化的潜能, 其细胞表面标志也相似等. 尽管这两种细胞均能够进行增殖, 但不同之处在于: 肿瘤细胞的增殖不受控制, 而干细胞的增殖则受到严格的调控;肿瘤细胞增殖后异常分化, 而干细胞则可以分化成正常的成熟细胞. 科学家们将这些具备增殖能力和多向分化潜能的肿瘤细胞, 称之为肿瘤干细胞(tumor stem cells, TSC), 并产生了肿瘤干细胞学说.

  肝细胞癌是最常见的恶性肿瘤之一. 近年来,就肝癌的发生起源问题一直是有争议的, 然而随着干细胞研究的深入, 越来越多的研究结果证实了肿瘤起源于干细胞的观点. 正如白血病细胞由正常干细胞发生突变而来, 对实体瘤的研究结果同样显示正常干细胞与肿瘤干细胞存有很强的相似性, 还可能有类似的细胞表面标志. 目前研究结果提示肝癌干细胞与肝癌的发生有一定的关系.

  1 肿瘤干细胞与肿瘤干细胞学说

  自Reya et al提出“肿瘤干细胞学说”以来, TSC一直是学者们研究的新热点, 肿瘤干细胞学说理论先后在白血病、乳腺癌、脑肿瘤和肺癌中已得到证实. 实体肿瘤干细胞最早的实验依据是A1-Haji et al在NOD/SCID小鼠模型上根据乳腺癌细胞表面分子表型的不同, 将癌细胞分为致癌性细胞和非致癌性细胞, 致癌性细胞能在一系列移植中形成组织学特性与原发肿瘤一致的肿瘤, 这群致癌性细胞被命名为乳腺癌干细胞. 近年来, 对实体瘤干细胞分子生物学特性的研究进展显著: Singh et al在脑瘤中分离纯化出肿瘤干细胞, 并提示CD133+细胞是脑肿瘤干细胞. Seigel et al研究显示视网膜母细胞瘤干细胞为ABCG2阳性细胞. Hilbe et al报道在非小细胞肺癌有CD133分子表达的内皮祖细胞.Houghton et al报道胃癌中肿瘤干细胞来源于骨髓干细胞. 据此, 肿瘤干细胞被定义为: 存在于肿瘤细胞群体中少数干细胞样癌细胞亚群, 其具有肿瘤细胞和干细胞特征, 与肿瘤进展和转移的发生密切相关, 是肿瘤产生的根源. 由此提出了肿瘤干细胞学说, 认为肿瘤可能是正常干细胞在长期自我更新过程中, 由于多基因突变导致自我更新失调, 最终形成的无限增殖的异常组织. 肿瘤干细胞与正常干细胞和肿瘤细胞具有相似性, 故其细胞表面标志物也具有相似性, 但又不完全相同, 利用某些干细胞标志物与肿瘤细胞标志物相结合, 有望从肿瘤组织中分离出肿瘤干细胞, 并利用其生物学特性即成瘤性进行异体移植对其进行鉴定, 从而确定肿瘤干细胞特异性的标志物. 正因为TSC是肿瘤发生过程中的最原始细胞, 如果可以及早地识别并分离出TSC, 就有可能依据其分子标志来对患者进行早期诊断. 肿瘤干细胞特异性标志物的确定, 将有助于进一步确定肿瘤干细胞及确定治疗肿瘤的靶标.

  2 肝癌干细胞的研究现状

  肝细胞型肝癌, 居人类常见肿瘤第5位, 占人类肝癌的90%. 他的发病率随着乙型和丙型病毒性肝炎的增加而逐年升高. 肝脏肿瘤的切除和肝移植是目前治疗肝细胞型肝癌的主要手段. 但是患者的5年生存率主要是依据患者诊断为肝癌时的肿瘤分期. 化疗和放疗对大部分肝细胞型肝癌晚期患者的治疗效果不尽如人意.

  关于肝癌发病机制的研究历史久远, 但是至今仍然没有找到明确的基因或其分子标志物, 于是人们猜想: 以往的研究可能太注重于人肿瘤细胞, 而忽略了肿瘤细胞的根源-TSC.由于没有高度特异性和高敏感性的标志物, 肝细胞型肝癌的早期诊断和治疗面临的形势严峻. 据报道, 用来诊断肝细胞型肝癌的基因或分子的敏感性和特异性最高达60%-70%. 如果能鉴定和分离肝癌干细胞(liver cancer stem cells,LCSCs), 那么可以推测由肝癌干细胞表达的分子对诊断肝脏恶性肿瘤具有更高的特异性和敏感性. 有报道肝细胞型肝癌细胞株中存在功能性的LCSCs, 但是至今还没有关于肿瘤组织中存在功能性LCSCs的报道.

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