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结直肠癌肝转移标志物的研究进展

来源:万方数据库    时间:2014-04-16 16:31  浏览次数:
  结直肠癌肝转移标志物的研究进展
  作者:刘坤 赵任
  【摘要】结直肠癌是世界范围内第三大肿瘤,且排在肿瘤导致死亡的第2位。肝转移是结直肠癌致死的主要原因。探索结直肠癌肝转移的机制和过程并进行相关的干预是改善结直肠癌患者生存率和提高患者生活质量的重要方法之一。对结直肠癌肝转移的标志物的研究一直是结直肠癌相关研究中的热点,有越来越多的标志物被发现并需要进行进一步的研究。
  【关键词】结直肠癌;肝转移;标志物
  结直肠癌是世界范围内第三大肿瘤,且排在肿瘤导致死亡的第2位。肝转移是结直肠癌致死的主要原因,有 10%。25%的患者在确诊时就已发现有同时性肝转移。在治疗过程中,这一比例可以达到约50%。有80%~90%的肝转移患者确诊时已无法行直接手术切除⋯。虽然新辅助放化疗的出现明显改善了患者的预后,但仍然有50%的患者对新辅助放化疗不敏感而无法手术切除。探索结直肠癌肝转移的病理机制并进行相关的干预,是改善结直肠癌患者生活质量和提高患者生存率的关键。对结直肠癌肝转移标志物的研究,目前仍是结直肠癌相关研究的焦点。
  一、结直肠癌肝转移的步骤
  肿瘤的转移是一个多步骤多因素的过程,现在比较公认的是癌转移的“三步骤”假说,即:(1)黏附,癌细胞自身黏附性降低,脱离原发部位,其表面受体与细胞外基质 (extracellular matrix,ECM)的某些成分发生特异结合;(2)降解,即由癌细胞和(或)局部宿主细胞分泌的多种蛋白酶,水解ECM和基底膜中的某些蛋白成分;(3)移动,癌细胞进入淋巴管或血管并向远处转移。以上步骤涉及到癌细胞与穆细胞、癌细胞与ECM及癌细胞与宿主细胞之间等复杂的相互作用。其中包括肿瘤细胞逃避宿主的自身免疫监视,与结直肠癌肝转移的一些标志物的研究也大致集中于这些阶段。结直肠癌肝转移的具体机制和步骤并不清楚,除了依赖上述各个步骤中的靶分子如c.met蛋白、钙黏蛋白、整合素、选择素、基质金属蛋白酶、运动因子、血管生成因子、信号转导因子如TGF一13外,本身肝脏的解剖因素、营养因素和炎性微环境也是结直肠癌肝转移的重要影响因素。
  二、结直肠癌肝转移标志物
  结直肠癌肝转移标志物的研究一直在更新,结直肠癌肝转移新的标志物的理念的更新也从原来单纯的蛋白、基因组学到现在包括基因标志物以外的例如炎性反应、肿瘤微环境、循环肿瘤干细胞等。
  1.Galectin一3:是B.半乳糖苷结合蛋白Galectin家族中的一大类,后者在细胞与细胞、细胞与基质之间起特异性黏附作用,与肿瘤的转移、浸润、生长和黏附有关,参与细胞的增殖、分化、局部免疫调节和凋亡。Galectin一3在结直肠癌肝转移中的作用主要有两个方面:(1)调控细胞黏附和与黏蛋白之间的相互作用过程㈣;(2)促进伸进轴突生长,诱导内皮细胞分化和血管生长,从而促进肿瘤增殖和转移。
  2.Ki一67和Samd4:Ki一67即细胞核相关抗原,是为DNA 复制提供场所的核基质及染色体支架的一种组分,具有非组蛋白的特点,是调节细胞周期必不可少的组成部分。 Smad4蛋白与TGF.B密切相关,其编码基因为DPC4,是 TGF—p受体信号传导途径的重要成员。磷酸化的TGF.p被激活后,可活化Smads蛋白,主要是Smad4,进而调节靶基因的转录,控制肿瘤细胞生长、分化及凋亡。近期,关于两者与结直肠癌肝转移关系的研究主要来自临床标本的检测和动物实验。Ohtaki等[9]通过分析29例结直肠癌病例发现,伴肝转移的结直肠癌其DPC4突变频率显著高于不伴肝转移的结直肠癌。Mailer等Ⅲ3的研究发现,Smad4能操纵E钙黏蛋白转录水平.从而通过另外一条途径调控结直肠癌肝转移。Kawakami等⋯]近期研究发现,Ki.67和Samd4的联合检测对于预测结直肠癌肝转移能够提供更好的凭据。
  3.皮层肌动蛋白(Cortactin):Cortactin由位于人类染色体 1 lql3上的CTI'N基因编码。通过激活肌动蛋白相关蛋白复合体(ARP2/3)来稳定肌动蛋白丝网络,促进肌动蛋白聚合,使细胞骨架伸展和伪足形成作用的肌动蛋白结合蛋白,与细胞的运动、迁移和侵袭密切相关。通过细胞学实验,朱建伟等发现。沉默Cortactin的表达能够抑制结直肠癌细胞的迁移和侵袭能力。万方军等通过建立裸鼠结直肠癌肝转移的阶梯模型证实,随着肝转移能力增强。Cortactin的表达也随之增强,证实Cortactin与结直肠癌肝转移有一定的相关性。
  4.Survivin基因:Survivin基因定位于人类染色体 17q25,全长14.7 kb.有4个外显子和3个内含子,编码产生1个由142个氨基酸组成的相对分子质量为16.2x10,的胞质蛋白。Survivin在正常成人组织中不表达,在肿瘤组织中,Survivin以细胞周期依赖的形式在G2/M期高表达,而在 G。期,其mRNA和蛋白水平迅速下降。转染重组质粒后的 SW480细胞迁移能力明显下降.说明Survivin除了抗凋亡和调节细胞周期的作用外,还可能参与和影响了肿瘤的转移过程.降低Survivin的表达可能抑制肿瘤的转移。Lee等对95例结直肠癌标本的研究中发现,Survivin在M。组和M.组间的表达差异有统计学意义。

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