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K—ras基因突变与结直肠癌肝转移及其预后关系的

来源:万方数据库    时间:2014-03-11 15:52  浏览次数:
  K—ras基因突变与结直肠癌肝转移及其预后关系的研究
  作者:梁立 韦烨 钟芸诗 任黎 朱德祥 潘向欧 许剑民
  【摘要】目的探讨结直肠癌肿瘤原发灶中K—ras基因突变情况与肝转移及其预后的关系。方法回顾性选取2003年1月至2008年12月问经复旦大学附属中山医院普通外科手术治疗的结直肠瘗病例.根据术时诊断和术后随访肝转移情况分为同时性肝转移、异时性月下脏转移和未发生肝脏转移的患者3组.每组各100例。运用PCR及Pyrosequencing法检测石蜡标本中肿瘤原发灶K—ras第2外显子突变情况,分析其与结直肠癌肝转移的发生及其预后的关系。结果300例样本中肿瘤原发灶K哪s突变者120例(40.0%),其中K—ras第2外显子G13D突变32例,而异时性肝转移组中K-ras的第2外显子G13D突变较同时性肝转移组多(17.0%tL 8.O%.P=0.041)。多因素回归模型提示.K-ras。第2外显子的G13D突变是结直肠癌异时性肝转移的独立危险因素(P=0.048. HR=1.108.95%CI:1.032~5.062)。结直肠癌无肝转移组中K—ras基因突变者较无突变者总体生存期短(中位生存时间65比72个月,P=0.039),而在结直肠癌肝转移切除的患者中,K—ras基因突变者无复发生存期短(中位时间18比24个月,P=0.048),多因素分析提示,K—ras基因突变(HR= 1.561,95%CI:1.022—6.422,P=0.045)是影响结直肠癌无肝转移组总体生存的独立危险因素。结论检测结直肠癌原发灶中的K—ras基因状态可以为预测肝脏的转移和预后情况提供参考。
  【关键词】结直肠肿瘤;肝转移;基因,K—ras;基因突变;预后
  肝脏是结直肠癌发生远处转移最主要的器官.有15%~25%的结直肠癌患者在原发灶确诊时即合并同时性肝转移.而在原发灶根治性切除后.又有多达15%。25%的患者将发生异时性肝转移。绝大多数的肝转移灶无法根治性切除.是结直肠癌患者死亡的主要原因。近年来.表皮生长因子受体介导的细胞信号传导通路在转移性结直肠癌的诊断和治疗中引起广泛关注。尤其是该信号通路上K—ras 基因状态不仅影响抗EGFR靶向治疗的疗效.而且成为能够预测结直肠癌患者预后的标志物。本研究回顾性选取结直肠癌原发灶经根治性切除的病例.检测原发灶肿瘤细胞K—ras基因的状态.分析其与发生肝脏转移以及生存情况的关系.确定具有较高肝转移风险和不良预后的患者.从而为临床医师更好地对患者实施个体化治疗、提高远期生存率提供依据。
  复旦大学附属中山医院普通外科2003年1月至2008年12月问择期进行结直肠癌手术切除并经病理确诊的300例患者人组.同时性肝转移组、异时性肝转移组和无肝转移组各100例。肝转移患者的治疗参照“结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南”。术后辅助治疗参照“NCCN结直肠癌临床实践指南”.所有患者均未接受过抗表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗。3组病例一般资料的比较见表1.
  二、术后随访
  随访时间截至2011年12月.中位随访时间 37.5个月。患者原发灶根治性切除后6个月内每 1~2个月随访肝脏B超、胸部x线片、血清肿瘤标志物.6个月时复查腹盆腔CT和结肠镜.其后2年内每3-6个月随访肝脏B超、胸部x线片、血清肿瘤标志物、每年腹盆腔CT、结肠镜,其后5年内每6~12个月重复上述检查。结合门诊检查、电话及信件回访。记录是否发生肝脏转移、其他脏器复发及生存情况。
  三、研究方法
  选取经甲醛固定和石蜡包埋的肿瘤原发灶样本并切片,采用基因科技(上海)有限公司“GTpure FFPE组织DNA提取试剂盒”.抽提并制备DNA模板。采用聚合酶链式反应扩增出K-ras第2外显子片段,用Pyrosequencing测序法(PyroMark ID型 Pyrosequencing焦磷酸测序仪(瑞典Biotage AB公司产)检测该位点是否突变。
  四、统计学方法
  应用SPSS 17.0统计学软件包,分别用X2、 Mann.Whitnev秩和检验比较基因突变与结直肠癌及其肝脏转移灶的临床病理特征的关系.用 Logisitic多因素回归分析(Enter法)影响脏转移发生的危险因素。生存率的计算采用寿命表法,生存分析采用Kaplan.Meier法.生存曲线比较采用Log— rank检验.预后分析采用Cox比例风险模型比较结直肠癌无肝转移组、同时|生和异时陛肝转移组手术切除转移灶后的无复发生存率(PFS)以及各组的总体生存率(0S)。
  结果
  一、K—ras基因突变情况及其类型
  300例样本中.K—ras基因第2外显子突变120 例.突变率40。O%.突变类型以第12密码子GAT (G12D,34.2%,41/120)、第13密码子GAC(G13D, 26.7%,32/120)、第12密码子GTI'(G12V,18.3%, 22/120)的错义突变为主。见表2。

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