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鼻咽癌癌变的分子机理

来源:万方数据库    时间:2013-08-06 14:19  浏览次数:
  鼻咽癌癌变的分子机理
  作者:李桂源 刘华英 周鸣 周后德 李小玲
  摘要:鼻咽癌是一种多基因遗传性肿瘤,在中国南方和国外中国南方移民及后裔中发病率极高,严重危害了我国南方地区人民生命健康.对于这样一种具有明显民族聚集现象和地域差异的恶性肿瘤,目前认为其病理发病机制与遗传和环境因素的共同作用密切相关.现主要阐述鼻咽癌作为一种多基因遗传性肿瘤的病因发病机制,初步建立鼻咽癌易感基因群的概念和鼻咽癌发生发展过程中易感基因群主导的多阶段性多米诺骨牌效应分子机制假说,为寻找鼻咽癌遗传易感风险因子,筛选鼻咽癌高危人群以及探索鼻咽癌靶向性及个体化的诊断和治疗手段奠定实验与理论基础.
  关键词:鼻咽癌,病因发病机制,易感基因群,多阶段性多米诺骨牌效应
  鼻咽癌的组织发生源于鼻咽黏膜被覆上皮和陷窝柱状上皮.有关鼻咽癌的首次报道,可追溯到 1896年德国汉堡内科医师学会上报告的一例89岁鼻咽癌患者放射治疗情况.在这一时期,欧美等其他国家还没有关于鼻咽癌的文字报道,直至1901 年Jackson等在美国医学会杂志(Joumal ofthe American Medical Association,JAMA)发表文章,认为具有医学文字记载的鼻咽癌患者一共只有13 例,但是20世纪以后的研究发现,鼻咽癌在中国南方和国外中国南方移民及后裔中发病率极高,尤其是中国南方广东省鼻咽癌发病率较欧美等其他地区高25至30倍,因此鼻咽癌被俗称为“中国癌”(chinese cancer),大量的流行病学调查结果也证实了这一现象嘲.鼻咽癌发病率的这种惊人地域性和民族性差异强烈地提示,其发生发展与遗传和环境因素有着密不可分的关系伊.本文主要是揭示鼻咽癌作为一种多基因遗传性肿瘤的病因发病机制,初步建立鼻咽癌易感基因群的概念和鼻咽癌发生发展过程中易感基因群主导的多阶段性多米诺骨牌效应分子机制假说,为寻找鼻咽癌遗传易感风险因子,筛选鼻咽癌高危人群以及探索鼻咽癌靶向性,及个体化的诊断和治疗手段奠定实验与理论基础.
  1遗传因素在鼻咽癌发生发展中的分子作用机制
  鼻咽癌是一个多因素遗传性肿瘤,其发生发展具有多阶段性.遗传因素与环境因素共同作用致使与鼻咽癌相关的多个基因发生改变,从而导致鼻咽癌的发生和发展.
  1.1鼻咽癌遗传易感性是鼻咽癌发生的重要遗传物质基础
  早在20世纪80年代李桂源等就认为鼻咽癌患者存在基因组不稳定的特点,有遗传脆弱性,易受理化、生物性致癌因素的攻击.这些都说明鼻咽癌发病具有重要的遗传物质基础和遗传易感性.随后将近二十余年,他们一直致力于鼻咽癌遗传易感性和不稳定性研究.最近,他们对18个鼻咽癌高发家系进行遗传连锁分析(1inkage analysis),发现,染色体3p21区与湖南家族性鼻咽癌发病紧密连锁,其多点参数连锁分析结果Lod值最高为4.177(对应 JP=6.653×lO-5),多点非参数连锁分析结果NPL值最高为2.735(对应P=O.001),精细定位将该连锁区定位在遗传距离为13.6cM的区域(图1).后来,他们运用基因组扫描技术,对12个湖南鼻咽癌高发家系、85例散发鼻咽癌患者及181名正常对照的高频等位基因位点D6S1581进行基因分型、参数/非参数连锁分析及关联分析(association analysis),发现D6S158l与鼻咽癌家系发病紧密连锁fLods 值最高为2.611 436,P=0.002 451,而与散发性鼻咽癌发病无关,提示该位点及其附近可能存在一个或多个鼻咽癌易感基因,这是继曾益新等将广东家族性鼻咽癌易感区定位在4号染色体 4p15.1~4q12之后的鼻咽癌相关领域研究中的又一重大突破.这些研究结果都证实了遗传因素参与鼻咽癌的病理发病过程,并为鼻咽癌易感基因(群)的克隆提供了基础.
  1.2鼻咽癌患者基因组不稳定性是鼻咽癌发病机制的又一重要特点
  有报道发现鼻咽癌染色体3p、7q、9 p、11 q、 13q、14q和16q存在高频遗传性丢失,近来又发现在12号染色体上有染色体的获得刚.中南大学肿瘤研究所细胞分子遗传室对大样本鼻咽癌进行了杂合性丢失(LOH)研究,发现染色体 D3S1560~D3S1620、D7S509、D9S16l~D9S1853 区为散发性鼻咽癌的最小共同缺失区(图2).李忠花等对93例鼻咽癌样品进行全基因组扫描和比较。
  2环境因素在鼻咽癌发生发展中的作用
  肿瘤的发生发展是一个多步骤多因素共同作用的过程,其病理机制不仅涉及到遗传因素,环境因素的作用也越来越受到重视,世界卫生组织调查结果表明,70%~80%的人类肿瘤与环境因素有直接或间接关系.

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